Date / Heure : Mercredi, 22 janvier 2025 à 13h30

Lieu : Local 0448, 1500 Avenue des Vétérinaires

Titre de la thèse : Pharmaco-toxicologie cardiovasculaire : Développement et validation de biomarqueurs précliniques d'effets secondaires

Résumé : 

L'intervalle QT de l'électrocardiogramme (ECG) est un biomarqueur clé pour évaluer le risque d'arythmies induites par les médicaments, bien que son interprétation puisse conduire à des faux positifs. L'allongement du QT peut être dû à deux sous-parties distinctes : le J-Tpeak (JTp), reflétant la repolarisation précoce et associé à un risque pro-arythmique, et le Tpeak-Tend (Tpe ou TpTe), dont l'allongement seul n'est pas lié aux torsades de pointes (TdP). Les médicaments qui prolongent le QT en augmentant Tpe sans modifier JTp ne devraient pas être considérés comme pro-arythmiques. Toutefois, cette distinction n'est pas toujours prise en compte en préclinique, ce qui peut conduire à l'abandon prématuré de candidats médicamenteux. Cette thèse vise à identifier des biomarqueurs ECG plus fiables que le QT pour mieux prédire le risque pro-arythmique des médicaments en développement. Le premier volet de ce travail repose sur une étude rétrospective analysant les effets de plusieurs médicaments (dofétilide, sotalol, vérapamil, médétomidine, cisapride) sur les intervalles QTca, JTpca et Tpeca (i.e., «ca» signifiant covariate adjusted) chez le chien Beagle et le singe cynomolgus. Les résultats montrent que le dofétilide et le cisapride allongent QTca et JTpca sans affecter Tpeca chez l'animal, tandis que le sotalol prolonge tous les intervalles ECG. En revanche, le vérapamil réduit QTca et JTpca tout en augmentant Tpeca, ce qui suggère une moindre toxicité sur le QTca. Le deuxième volet explore les facteurs confondants (i.e., température corporelle, adrénaline) pouvant influencer QT et ses sous-composants chez le chien Beagle. L'adrénaline diminue QTca et JTpca, contrairement aux attentes basées sur la littérature. L'impact de divers médicaments (dofétilide, vérapamil, ranolazine) est également évalué. L'étude met en évidence la variabilité du Tpeca et explore une approche par vectocardiogramme pour améliorer sa mesure, bien que des défis méthodologiques limitent son application. Le troisième volet est une étude prospective sur le singe cynomolgus, comparant les effets du dofétilide, de la quinidine, du vérapamil et de la mexilétine aux données cliniques humaines. Les résultats montrent que dofétilide et quinidine prolongent QTca et JTpca sans modifier Tpeca, tandis que la mexilétine diminue QTca et JTpca sans effet sur Tpeca, résultats conformes aux observations cliniques. Enfin, une modélisation in silico basée sur le modèle O'Hara-Rudy permet d'évaluer l'effet de l'inhibition de différents canaux ioniques sur la durée du potentiel d'action (APD). L'inhibition d'IKr entraîne la plus forte prolongation de l'APD. L’inhibition des canaux ICa et INa prolongent également la durée du APD. L'intégration de plusieurs canaux dans la modélisation améliore la prédiction du risque pro-arythmique. Bien que l'objectif initial ait été d'identifier des biomarqueurs plus fiables que l'intervalle QT pour évaluer le risque pro-arythmique au moyen de l'ECG, nos résultats révèlent que les biomarqueurs JTpca et Tpeca peuvent être adaptés à cette tâche chez les animaux, mais l'évaluation du Tpeca reste variable et présente des limitations méthodologiques. Cette thèse met en lumière la nécessité de développer des biomarqueurs plus robustes pour améliorer l’innocuité cardiaque préclinique. Une meilleure compréhension et l'optimisation des enregistrements ECG amélioreraient l'évaluation préclinique du risque pro-arythmique et l'innocuité des médicaments.

Jury : 

• Président-rapporteur : Alexandre Boyer
• Directeur : Simon Authier
• Codirecteur : Éric Troncy
• Membre du jury : Imourana Alassane-Kpembi
• Exam. externe : Roddy Hiram
• Représ. du doyen : Magali Millecamps

Lien Zoom :  https://umontreal.zoom.us/j/88368411341?pwd=WbN4NbiEGbTbt5LYsAH4o4BmbrVrma.1

ID de réunion: 883 6841 1341

Code secret: 860409

Mots-clés : Électrocardiogramme (ECG), Torsade de pointes (TdP), Innocuité du médicament, Préclinique, Intervalle QT, JTp, Tpe, TpTe, Chien Beagle, Singe cynomolgus